O câncer de mama (CM) é a neoplasia maligna mais comum entre mulheres, e sua incidência vem aumentando continuamente nas últimas décadas. No Brasil o CM é um dos tipos de tumor de altas frequências e taxas de mortalidade (Brasil, 2012), apresentando um risco estimado de 56 novos casos a cada 100 mil mulheres e taxas de mortalidade de aproximadamente 10 mortes por 100 mil mulheres representando um problema de saúde de grande importância (INCA, 2015). A detecção precoce da doença pode contribuir com o sucesso no tratamento (Rodrigues, Cruz e Paixão, 2015), resultando na criação de campanhas de estímulo ao auto-exame visando a detecção precoce (Migwski, 2015). É caracterizado por ser uma doença complexa, clinicamente heterogênea e molecularmente distinta, possuindo variados subtipos (Campeau et al. 2008). O subtipo superexpressão de HER2 está associado à maior agressividade da doença, pior prognóstico, menor sobrevida livre de doença, rápido crescimento tumoral, aumento do risco de recorrência após cirurgia, resistência à terapia hormonal e pouca resposta à quimioterapia convencional (Cirqueira et al., 2011). Possui elevada expressão da oncoproteína HER2, codificada pelo oncogene do receptor tirosina quinase erb-b2 (ERBB2), uma glicoproteína transmembranar com atividade de tirosina quinase, função de receptor de fator de crescimento, envolvida na diferenciação, adesão e mobilidade celulares. A alta prevalência de câncer na população tem levado a realização de diversos estudos visando à identificação dos genes envolvidos na sua ocorrência e das mutações responsáveis. Embora tenham sido identificados fatores de risco ambientais associados ao desenvolvimento do CM, alterações na sequência de DNA apresentam forte influência na herdabilidade da doença (Nik-Zainal, 2016; Pal et al., 2005). A complexidade da regulação genética da doença prejudica o seu entendimento tendo sido descobertos diferentes genes associados ao CM. O estudo dos genes candidatos envolvidos na formação dos tumores permite melhorar o conhecimento sobra a doença, o diagnóstico precoce e a busca por tratamentos adequados. Através do sequenciamento do DNA diversas mutações já foram encontradas no gene ERBB2, entretanto muitas dessas não foram avaliadas quanto ao seu efeito no funcionamento do mesmo, justificando a utilização de abordagens genéticas alternativas para o seu estudo. A predição do efeito de polimorfismos não sinônimos (nsSNPs) utiliza ferramentas computacionais que avaliam o grau de conservação evolutiva do aminoácido alterado nos genes, visando o estudo da genética de doenças complexas em humanos (Mooney, 2005). Através de alinhamentos de múltiplas sequências as posições com alta conservação são classificadas como danosas, enquanto aquelas com maior variação são classificadas como benignas. O objetivo deste trabalho foi realizar classificação dos nsSNPs no gene ERBB2 humano quanto ao seu provável efeito danosos por meio de ferramentas de predição. Foram utilizadas oito ferramentas para a predição do efeito de 474 nsSNPs no gene ERBB2. Foi realizada a busca por informações nos sites NCBI (National Center for Biological Information), UNIPROT (Universal ProteinResource) e OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), e foram coletados dados como ID, posição no cromossomo, códon alterado e alelos do gene de interesse. A associação entre os resultados das ferramentas foi avaliada pelo teste de Qui-quadrado e a correlação estatística entre os valores das predições através da Correlação de Pearson. Os resultados apresentaram diferenças entre as ferramentas, sendo identificados como danosos por Polyphen-2, PROVEAN, Panther, SIFT, Mutation Assessor, PhD-SNPs, PON-P2 e SNPs&GO respectivamente 252, 166, 342, 231, 182, 155, 152 e 85 nsSNPs. Os nsSNPs foram classificados do mais provavelmente neutro ao mais danoso através da soma dos resultados das ferramentas, obtendo-se 77 mutações foram indicadas como benignas nas oito ferramentas, enquanto 87 foram classificados como danosos por uma ferramenta, 59 por duas, 51 por três, 43 por quatro, 34 por cinco, 38 por seis, 43 por sete e 42 mutações classificadas como danosas pelas oito ferramentas. Observou-se correlação significativa (P< 0,05) entre os índices das ferramentas, com valores entre r: 0,802 entre SNPs&GO e PhD-SNP, e r: 0,371 entre SIFT e PON-P2. Encontrou-se associação significativa entre as classificações das ferramentas, indicando uma elevada concordância entre as ferramentas. Os 42 nsSNPs indicados como danosos pelas oito ferramentas apresentaram os maiores índices de probabilidade de serem danosos, sendo os polimorfismos L755S (rs121913470) e E914K (rs28933368) previamente associados com diferentes tipos de câncer. A classificação dos nsSNPs no gene ERBB2 por diferentes ferramentas identificou uma elevada quantidade de alterações potencialmente danosas no gene. Ao diferenciar os nsSNPs neutros dos danosos aqueles com maiores índices poderão ser priorizados em estudos bioquímicos e clínicos visando o entendimento do papel do gene ERBB2 no câncer de mama.

BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Trastuzumabe para tratamento do câncer de mama inicial. Brasília, 2012.

CAMPEAU PM, FOULKES WD, TISCHKOWITZ MD. Hereditary breast cancer: new genetic developments, new therapeutic avenues. Hum Genet. v.124, 31-42. 2008.

CIRQUEIRA, M. B., MOREIRA, M.A.R., SOARES, L.R. FREITAS-JÚNIOR, R. Subtipos moleculares do câncer de mama. Femina, v. 39, n. 10, p. 499­503, 2011.

INCA. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva. Estimativa 2016. Incidência de Câncer no Brasil. Rio de Janeiro. 122p. 2015.

MOONEY S. Bioinformatics approaches and resources for single nucleotide polymorphism functional analysis. Brief Bioinform. 6: 44–56. 2005.

MIGWSKI, A. Riscos e benefícios do rastreamento do câncer de mama no Brasil. Cienc. Saúde Coletiva vol.21 no.3. 989-990. 2015.

NIK-ZAINAL S, DAVIES H, STAAF J, RAMAKRISHNA M, GLODZIK D, ZOU X. et al. Landscape of somatic mutations in 560 breast cancer whole-genome sequences. Nature.10.1038/nature17676. 2016.

PAL T, PERMUTH-WEY J, BETTS AJ, KRISCHER JP, FIORICA J, ARANGO H, et al. BRCA1 and BRCA2 mutations account for a large proportion of Ovarian Carcinoma cases. Cancer.v.15, p.2807-2816. 2005.

RODRIGUES JD, CRUZ MS, PAIXÃO NA. Uma análise da prevenção do câncer de mama no Brasil. Cien Saude Colet; 20(10):3163-3176. 2015.