Acidemia propiônica é um erro inato do metabolismo causado por uma deficiência da enzima propionil-CoA carboxilase. Os pacientes afetados caracterizam-se bioquimicamente pelo acúmulo predominante de ácido propiônico (PA) nos líquidos biológicos e clinicamente por encefalopatia grave e cardiomiopatia. O ácido maleico (MA) derivado do PA também é encontrado em altas concentrações na urina dos pacientes afetados. Considerando que os mecanismos responsáveis pela cardiomiopatia na acidemia propiônica não estão completamente entendidos, o presente estudo investigou os efeitos do PA e do MA (0,1-5 mM) sobre importantes funções mitocondriais. Potencial de membrana mitocondrial (ΔΨm), conteúdo de NAD(P)H, capacidade de retenção de Ca2+ e produção de peróxido de hidrogênio (H2O2) foram avaliados usando preparações mitocondriais de coração de ratos jovens energizadas por piruvato mais malato (PM) ou α-cetoglutarato (α-KG), na presença ou ausência de Ca2+ exógeno (30 μM). O MA reduziu acentuadamente o ΔΨm, conteúdo de NAD(P)H e capacidade de retenção de Ca2+ em mitocôndrias suplementadas com Ca2+ utilizando PM como substratos energéticos. Estes efeitos foram significativamente menores na presença de ciclosporina A (CsA), indicando o envolvimento da abertura do poro de transição de permeabilidade mitocondrial (mPT). Os efeitos induzidos pelo MA foram ainda mais intensos em mitocôndrias respirando com α-KG, embora não tenham sidoprevenidos por CsA. Além disso, o PA provocou uma moderada redução no ΔΨm e no contéudo de NAD(P)H em mitocôndrias na presença Ca2+ e utilizando α-KG como substrato, quando comparado ao MA, e não alterou a capacidade de retenção de Ca2+. Por fim, verificamos que o MA e o PA não induziram a produção de H2O2 independentemente do substrato respiratório utilizado, descartando o envolvimento do estresse oxidativo nos efeitos observados. Os dados presentes indicam que o MA, além do PA em menor grau, comprometem a homeostase bioenergética mitocondrial e do cálcio no coração. Pode-se, portanto, presumir que uma disfunção mitocondrial provocada pelos metabólitos acumulados na acidemia propiônica possa contribuir para a cardiomiopatia que frequentemente acomete os pacientes.